Vì ra đời khá muộn (được biên chế vào năm 1940), M3 37 mm hầu như vô dụng đối với xe tăng hạng trung của quân Đức quốc xã và Italy. Cho nên từ năm 1943, M3 37 mm dần được thay thế bởi pháo M1 57 mm của Anh. Tuy nhiên, nó vẫn được dùng cho tới hết chiến tranh ở mặt trận Thái Bình Dương khi đối đầu với quân Nhật (quân Nhật Bản hầu như là chỉ có tăng hạng nhẹ).

Vào nửa sau cuộc chiến, ở chiến trường châu Âu, M3 37 mm ít khi được dùng trong vai trò chống tăng nữa mà chủ yếu dùng trong vai trò pháo hỗ trợ bộ binh. Nó có thể bắn đạn HE và đạn nổ phá mảnh.

M3 37 mm được sử dụng làm pháo tăng cho xe tăng hạng nhẹ M3 Stuart, tăng hạng trung M3 Lee và xe thiết giáp M8 Greyhound.